建武十六年（公元40年 庚子年）
春天，二月，征侧和她妹妹征贰起兵造反，九真、日南、合浦等地的蛮俚各族都响应她们，一共攻占了六十五座城池，征侧自立为王，把都城定在麊泠。交趾刺史和各郡太守只能勉强守住自己的地盘。
三月辛丑日是月底，发生了日食。秋天，九月，河南尹张汲以及十几个郡守都因为丈量土地不实，被关进监狱处死。后来刘秀不经意间对虎贲中郎将马援说：“我很后悔之前杀了那么多郡守、国相啊！”马援回答说：“他们死得其所，哪算多呢！只是人死不能复生罢了！”刘秀听后大笑。
各地郡国盗贼纷纷四起，郡县派兵去征讨，官兵一到盗贼就解散，官兵一走又重新聚集，青州、徐州、幽州、冀州这四个州的情况尤为严重。冬天，十月，刘秀派使者到各郡国，允许盗贼们互相检举揭发，五个人一起斩杀一个盗贼的，就免除他们的罪行；官吏就算有停留不前、回避躲闪、故意放纵盗贼的情况，也都不再追究，只看他们抓捕盗贼的成果。那些州牧、太守、县令、县长，所在辖区内有盗贼却不抓捕，或者因为害怕而弃城逃跑的，都不追究他们的责任，只以抓获盗贼数量的多少来评定政绩优劣，只有隐瞒盗贼情况的才会治罪。于是各地官员纷纷互相追捕盗贼，盗贼们就此解散。刘秀把盗贼的首领迁徙到其他郡，分给他们土地，提供粮食，让他们能够安居乐业。从这以后，牛马在外放牧都不用人看守，城镇的大门也不用关闭。
卢芳和闵堪派使者来请求投降，刘秀封卢芳为代王，闵堪为代国的相，赏赐丝织品两万匹，还让他们去和匈奴讲和，让匈奴安定下来。卢芳上疏表示感谢，说自己思念朝廷，渴望能到朝廷朝见；刘秀下诏回复卢芳，让他明年正月来朝见。起初，匈奴听说汉朝悬赏捉拿卢芳，贪图钱财丝帛，所以把卢芳送回来投降。之后卢芳却把主动归附当作自己的功劳，不提是匈奴送他回来的，单于也觉得说出自己的计谋很丢脸，所以汉朝的赏赐就没有给匈奴。匈奴因此非常怨恨，入侵汉朝边境更加频繁深入。
马援上奏说应该像过去一样铸造五铢钱，刘秀听从了他的建议；天下人都因为五铢钱的流通而得到便利。
卢芳前来朝见，走到昌平的时候，刘秀下诏让他停下，让他改在明年再来朝见。
建武十七年（公元41年 辛丑年）
春天，正月，赵孝公刘良去世。当初，怀县的大姓李子春的两个孙子杀了人，怀县县令赵熹彻底追查他们的罪行，两个孙子自杀，赵熹就把李子春抓了起来。京城的皇亲国戚有几十人来为李子春求情，赵熹始终没有答应。等到刘良生病，刘秀去探望他，问他有什么想说的，刘良说：“我一直和李子春交情深厚，现在他犯了罪，怀县县令赵熹要杀他，希望能饶他一命。”刘秀说：“官吏依法办事，不能徇私枉法。你再说点别的想要的吧。”刘良就不再说话了。刘良去世后，刘秀追念他，就赦免释放了李子春。还把赵熹升任为平原太守。二月乙未日是月底，发生了日食。
夏天，四月乙卯日，刘秀到章陵；五月乙卯日，回到宫中。六月癸巳日，临淮怀公刘衡去世。
妖贼李广攻占了皖城，刘秀派虎贲中郎将马援、骠骑将军段志去征讨。秋天，九月，攻破皖城，斩杀了李广。
郭皇后渐渐失宠，心里常常充满怨恨，刘秀对此很生气。冬天，十月辛巳日，刘秀废掉皇后郭氏，立贵人阴氏为皇后。刘秀下诏说：“这不是平常的事，对国家来说并非福气，大家不要为此祝寿庆贺。”郅恽对刘秀说：“我听说夫妻之间的感情，父亲都不能替儿子决定，何况臣子能替君主决定吗！所以我本来不敢说什么。即便如此，还是希望陛下考虑这件事是否妥当，不要让天下人对国家大事有不好的议论就行了。”刘秀说：“郅恽善于以己度人，体谅君主，知道我肯定不会偏袒谁而轻视天下人的议论！”刘秀把郭皇后的儿子右翊公刘辅晋升为中山王，把常山郡划给中山国，封郭皇后为中山太后，其他九个国公也都晋封为王。
甲申日，刘秀到章陵，修整陵园宗庙，祭祀旧宅，查看农田房舍，摆酒作乐，进行赏赐。当时宗室的伯母、婶母们趁着酒兴高兴地互相谈论说：“文叔年轻的时候谨慎诚实，待人不会花言巧语，只是正直温和罢了，没想到现在竟然能有这样的成就！”刘秀听到后，大笑着说：“我治理天下，也想用温和的方式来推行。”十二月，刘秀从章陵返回。
这一年，莎车王贤又派使者来进献贡品，请求汉朝设置都护；刘秀赐给贤西域都护的印绶以及车辆、旗帜、黄金、锦绣。敦煌太守裴遵上书说：“不能给夷狄太大的权力，这样会让其他各国失望。”刘秀下诏收回西域都护的印绶，改赐给贤汉朝大将军的印绶；莎车的使者不肯换，裴遵就强行夺了过来。贤从此开始心怀怨恨，但还是谎称自己是大都护，给各国发送文书，各国都服从并归属了他。
匈奴、鲜卑、赤山乌桓多次联合兵力入侵边塞，杀害抢掠官吏百姓；刘秀下诏任命襄贲县令祭肜为辽东太守。祭肜勇猛有力，敌人每次侵犯边塞，他常常身先士卒，多次把敌人打败赶走。祭肜是祭遵的堂弟。
征侧等人造成的战乱持续多年，刘秀下诏让长沙、合浦、交趾准备车船，修筑道路桥梁，打通关隘溪谷，储备粮食，任命马援为伏波将军，以扶乐侯刘隆为副将，向南去攻打交趾。
评论：建武十六年到十七年，刘秀政权在多个方面面临挑战并做出相应决策。
政治上，刘秀对度田不实的官员严惩不贷，反映出他整顿吏治、规范经济秩序的决心，但事后又对处死官员数量表示遗憾，体现出决策执行中的复杂心态。对于盗贼问题，刘秀采取了灵活且务实的策略，通过鼓励盗贼自相检举及以抓捕成果论政绩等方式，有效平息了盗贼之乱，恢复了社会秩序，展现出其治理智慧。在处理卢芳投降事件上，因各方利益与态度的变化，引发匈奴更深的敌意，凸显边疆局势的复杂性和外交策略的重要性。
在宫廷事务方面，刘秀废郭皇后立阴皇后这一重大举措，虽引发一定震动，但刘秀处理得较为谨慎，同时对郭皇后之子及其他皇子的晋封安排，旨在平衡各方关系，维护皇室稳定。
边疆方面，交趾征侧姐妹的反叛持续多年，严重影响当地稳定，刘秀派遣马援等将领前往征讨，表明其对维护国家领土完整的重视。而匈奴联合鲜卑、赤山乌桓频繁侵扰，刘秀任命祭肜为辽东太守，祭肜凭借勇力多次击退敌人，一定程度上保障了边境安全。
外交上，对于莎车王贤请求设置都护一事，刘秀起初应允后又改变决定，这一反复引发莎车王的不满，反映出东汉在处理与西域诸国关系上的纠结与权衡，既要考虑自身实力与对西域的控制，又要应对各方利益诉求。总体而言，这两年刘秀政权在复杂局势中不断调整策略，努力维护国家的稳定与发展，但边疆与外交问题仍需持续应对和妥善处理。
整体而言，这两年刘秀政权在摸索中前行，在解决旧问题时又面临新挑战，如何平衡各方利益、完善制度建设、稳定边疆，成为刘秀政权持续发展的关键课题。