吕光攻破龟兹后，将鸠摩罗什掳至凉州（今武威），途中苻坚在淝水之战败亡，吕光遂割据凉州自立为后凉太祖，鸠摩罗什成为其“战利品”。??时为公元396年，是东晋太元二十一年。
晋安帝即位，朝廷下诏内外事务皆要咨询司马道子，行辅政之责。因为孝武帝突然死亡，故此未及写下遗诏，安置朝中王珣和王雅都没有实权，故司马道子掌握权力，并且宠信王国宝及王绪，让他们参与朝权。
青兖二州刺史王恭一直厌恶王国宝弄权，常直言斥责，令司马道子既怨惮亦忿恨他。隆安元年（397年），王恭不能再忍受王国宝弄权，于是联结殷仲堪起兵讨伐王国宝。司马道子畏惧王恭，但求了事，于是将罪责推向王国宝，并命谯王司马尚之收捕王国宝到廷尉，及后赐死王国宝并处死王绪，又遣使向王恭道歉。王恭于是撤回京口。
司马道子此后忌惮王恭和殷仲堪以军事相逼，于是以司马尚之与司马休之有才略而引其为腹心，又听从司马尚之所说树立外藩，于是出司马王愉为江州刺史。不过，此举招来豫州刺史庾楷不满，因为司马道子割原本由他都督的豫州四郡交给了王愉都督。庾楷上表抗议不果后就鼓动王恭讨伐司马尚之，王恭终在隆安元年（398年）与庾楷及殷仲堪、桓玄举兵讨伐王愉及司马尚之兄弟。司马道子曾试图劝止庾楷，但遭庾楷拒绝。司马道子面对王恭诸军举兵，不知所措，会稽王世子司马元显则力主讨伐王恭，朝廷加司马道子黄钺，以司马元显为征讨都督，统王珣、谢琰等人抵抗。司马道子将军事都委托给司马元显，自己则终日饮酒。及后司马尚之大败给桓玄，进至石头城，司马道子守中堂以备桓玄进攻，但期间却发生小插曲，有一匹马在军中乱走，士兵扰乱不安，竟令不少士兵掉进长江江水中溺死。
司马元显及后成功策反王恭手下北府军将领刘牢之，王恭兵败被处死，但殷仲堪、杨佺期和桓玄等军仍在建康附近的蔡洲。左卫将军桓修此时向司马道子进言，建议司马道子以利益诱使桓玄和杨佺期二人，令二人反抗殷仲堪。司马道子于是分别让桓玄任江州刺史及雍州刺史，并以桓修为荆州刺史，又贬殷仲堪为广州刺史。不过，此举未能瓦解殷仲堪军团，反令三人移镇寻阳，联合抗拒朝命，对抗朝廷。最终司马道子唯有以朝廷之名下诏慰问殷仲堪等人请求和解，又让殷仲堪复任荆州刺史，危机才得以解决。
397年，东晋隆安元年，中国处于东晋十六国时期。北魏皇始二年，后燕永康二年，北方多个政权并存并发生重大变动。
北魏拓跋珪率军攻陷后燕都城中山，慕容详、慕容麟先后自立为帝，十月北魏军破城，后燕灭亡。同年河西地区出现政权更迭：后凉将领沮渠蒙逊反叛，拥立段业建立北凉政权；鲜卑贵族秃发乌孤在廉川堡自称西平王，建立南凉政权，并击败后凉军队。东晋发生王恭联合殷仲堪的军事叛乱。
北魏通过攻占中山及周边战役，控制今山西、河北全境，奠定华北统一基础。后燕残余势力慕容德南迁建立南燕政权，慕容宝逃亡龙城引发后续内乱。河西地区政治格局因南凉、北凉崛起发生重大变动。
（公元397年），鲜卑秃发部首领秃发乌孤起兵反叛，自称大都督、大将军、大单于、西平王（后又改称武威王），在后凉南部的廉川（治今青海民和）建立政权，史称南凉。
时吕光年老，常听信谗言，不辨忠奸。后凉尚书沮渠罗仇曾随从后凉主吕光进攻西秦，吕光弟吕延因贸然追击兵败被杀。四月，吕光听信谗言，以败军之罪冤杀沮渠罗仇及其弟三河太守沮渠麹粥。沮渠部众万余人为沮渠罗仇发丧时，罗仇之侄沮渠蒙逊痛斥吕光昏庸无道，滥杀无辜，表示要向后凉兴兵雪恨。蒙逊随即召集部众，起兵反凉，迅速攻克临松郡，十日之内，聚军万人屯据金山。
五月，吕光遣太原公吕纂率军进讨沮渠蒙逊于忽谷，沮渠蒙逊兵败，逃入山中。沮渠蒙逊从兄沮渠男成响应蒙逊，起兵数千于乐涫。后凉酒泉太守垒澄率步骑万人攻讨沮渠男成，垒澄战败被杀。沮渠男成顺势进攻建康，遣人说服建康太守段业反后凉，并推举其为大都督、龙骧大将军、凉州牧、建康公，建元神玺。以沮渠男成为辅国将军，委以军国之任。沮渠蒙逊率众投奔段业，被任镇西将军。吕光命吕纂转兵进讨段业，不克。沮渠蒙逊乘机进攻临洮，支援段业，与吕纂战于合离，吕纂军大败。
东晋隆安二年（公元398年），燕范阳王慕容德带着数万百姓从邺城东逃，进入山东，打败了各种反对势力，在广固称帝，国号仍为燕，史称南燕。南燕的地盘不大，差不多相当于今日山东的大部，但军事实力还算强大。
后来慕容德打算南下攻晋的时候，可以征集三十七万步兵，一万七千乘战车、五万铁骑，这样的家底不算薄，这也是慕容德割据的本钱。
慕容德在名垂青史的四兄弟中，名声最不响亮，这并非他的能力不行，只是他的三位哥哥太有本事，掩住了慕容德的光芒。如果拓跋面对的是慕容德，谁胜谁负实在难以预料。慕容德虽然可以保住慕容氏的江山，但慕容德有两大先天劣势，一是他称帝时已经六十三岁了，行将老朽。比这更加让慕容德忧心的是他没有儿子，身边甚至连个嫡亲侄子都没有。任你田万顷，钱万贯，这些东西生不带来死不带去的，没有后代，这些浮物终将为他人所有。不过正当慕容德痛苦无状的时候，天下突然掉下个侄子来。
慕容德的哥哥北海王慕容纳有一个儿子叫慕容超，后来慕容垂趁苻坚淝水兵败时造反，苻坚一怒之下，杀掉了慕容纳和慕容德的所有儿子。而慕容纳的老婆段氏正在怀孕期间，号称史上最贤的秦王苻坚一时心软，便留段氏不杀，后来慕容纳的老娘公孙氏带着段氏逃向关中，生下了慕容超。慕容超十岁的时候，祖母公孙氏将死，死前将慕容德曾经留下的一柄金刀交给慕容超，告诉孙子：“此刀是汝叔所留，日后有幸东归，可执此刀见汝叔。”后来西边军阀混战，慕容超在乱中逃到了长安。
晋安帝隆安二年（398年），孙泰见王恭举兵对抗朝廷，有感晋朝国祚将倾，于是打算作乱。会稽内史谢輶揭发孙泰造反的阴谋，孙泰遭司马道子诛杀。孙恩此时逃入海岛（或为今舟山群岛）。孙泰余众当时认为孙泰是“蝉蜕登仙”，到海岛中支持孙恩，孙恩于是聚集了百多人，伺机复仇。
隆安三年（399年），司马元显因司马道子有疾兼每天酒醉，知朝望已失，于是暗示朝廷解授司徒及扬州刺史，更由司马元显自任扬州刺史。司马道子酒醒后才知道，虽然大怒，但不能做什么。后司马元显加录尚书事，当时人以司马道子为东录；司马元显为西录。不过司马道子仍然酗酒，大小政事都由司马元显掌握，故此当时司马元显的西府有很多人拜访，而东府则门可罗雀。
隆安三年（399年），东晋执政者司马元显（司马道子之子）征调因三吴门阀免除官奴身份成为佃客的广大民众，进入建康（今江苏省南京市）以充实兵员，称作“乐属”。此举激起当地门阀的愤怒不满；孙恩趁着人心不稳，率众乘机进攻上虞（今浙江上虞）并杀上虞县令，随后攻克会稽（今浙江绍兴），会稽内史王凝之被杀，孙恩部众增至数万人。当时会稽郡、吴郡、吴兴郡、义兴郡、临海郡、永嘉郡、东阳郡及新安郡皆有人响应孙恩叛变，三吴八郡于是一时皆叛，孙恩部众亦增至数十万人。
当时郡县官员大多不是被杀就是弃郡逃亡，孙恩于是据守会稽，自号征东将军，为其党众改了个称号为“长生人”，并宣令诛杀异己，连婴孩也不放过，于是大量人死亡。
朝廷内外戒严，遣徐州刺史谢琰与镇北将军刘牢之前往镇压，孙恩在得八郡响应下原打算攻陷建康推翻东晋，知道刘牢之兵临钱塘江时就打算割据会稽，以钱塘江与东晋分庭抗礼；不久刘牢之渡江，孙恩被逼率其所虏略的二十多万民众撤回海岛。当时孙恩在逃走时故意沿途留下掳劫得来的财宝器物以及年轻男女，争取刘牢之追军争相抢夺的时间以便逃亡。
后凉的龙飞四年，中国东晋隆安三年，（公元399年），后凉王吕光患病，后因病逝沉重，于当年十二月（400年年初）册立太子吕绍为天王，自称太上皇帝。他自感“开基既难，守成不易”，临终之时交代吕绍以庶兄吕纂、吕弘分掌军政大权，并嘱咐他们要兄弟和睦以共同应对当时国家“外有强寇，人心未宁”的困难局势。随后，吕光病逝，终年六十三岁。
吕绍秘不发丧，因畏惧吕纂之势，欲让位于吕纂。但吕纂却联合吕弘发动政变，逼死吕绍，自立为大凉天王。他将吕光葬于高陵，上庙号太祖，追谥为懿武皇帝。
隆安四年（400年）五月，孙恩率部众攻浃口（今镇海口），入余姚，破上虞，抵山阴县北之邢浦，被谢琰参军刘宣之击退后不久再度进军邢浦，并逼近会稽，守城的谢琰出战但战死。孙恩及后转攻临海。谢琰战死令朝廷大惊，派了桓不才、孙无终和高雅之领兵镇压。十一月，孙恩在余姚大败高雅之，但刘牢之及后却击败孙恩，孙恩再度逃入海岛。
隆安五年（401年）二月，孙恩率众第三次登陆，又攻浃口，进攻句章，但不能攻下并受刘牢之进击，于是撤回海岛。三月，孙恩第四度登陆，转攻海盐，但白天攻城遭刘裕击退，夜间试图进攻又被刘裕设计击败，孙恩于是转攻吴国内史袁山松守的沪渎。五月孙恩攻沪渎并杀袁山松，又从海路进至京口（今镇江），图取东晋京师建康，刘裕追孙恩至丹徒，以少胜多，大量孙恩部众堕海或堕崖，令孙恩狼狈登船逃走。不过孙恩仍自恃人多，不久就重整兵力再进建康，司马元显率兵拒战亦屡战不利。孙恩渐渐逼近，不过此时朝廷已经陈兵待战，豫州刺史司马尚之亦入援建康，孙恩趁虚掩袭建康的图谋失败，于是至新洲后就撤退，北走郁州。孙恩在郁州曾击败来攻的高雅之并俘虏他，但及后刘裕来讨，多场战事后孙恩大败，实力锐减，于是沿海南逃。南逃期间刘裕仍然一直追击，于是在沪渎又大败孙恩，孙恩于是在浃口再逃入海中。
第二年，晋朝廷改年号元兴，元兴元年（402年），司马元显讨伐桓玄，司马道子获授侍中、太傅，并将骠骑将军府中幕僚都移到太傅府。不过桓玄顺江南下抵抗，击败了司马尚之，刘牢之又背叛了司马元显，令司马元显兵众溃败。司马元显随后问计于司马道子，但司马道子唯有对其哭泣。桓玄随后掌握朝政，杀司马元显及其党羽，又流放司马道子到安成郡。
元兴元年（402年）三月，桓玄消灭司马道子父子的势力，执掌朝政，孙恩乘时再度来攻，但进攻临海郡时被太守辛昺击败，孙恩屡次来侵所掳掠的三吴士民经上年大败给刘裕和此战后，至此死亡殆尽，仅余数千人。孙恩害怕被朝廷俘获，于是投海自尽，数百名他的妓妾和信奉他的部众皆随之而死，孙恩更被其信众称为“水仙”。孙恩死后，其妹夫卢循率领余众坚持斗争。
同年十二月庚申日，守卫司马道子的御史杜竹林因桓玄的指示以毒酒杀死司马道子，享年三十九岁。晋安帝闻讯在西堂为其哭丧三日。