武周圣历年间，荒僻山道旁的「栖月客栈」常年飘着异香。老板娘苗三娘与两位妹妹将经血混入菜蔬，过往旅人食后便如傀儡，任她们以美色诱骗欢好。晨光初现时，客房总空无一人，唯有后院新增的耕牛颈间，总挂着客人们遗落的行囊。
右威卫中郎将陆沉奉命押运粮草，夜宿客栈时察觉异常。他佯装中招，却在缠绵时将掺了符咒的酒水灌入三女口中。次日破晓，三具牛形妖物被铁链拴在马车上，陆沉望着客栈外枯树上悬挂的人皮灯笼，冷笑一声扬鞭而去。
千年后，大清雍正年间。寒门书生周明远在城隍庙避雨时，邂逅轻纱遮面的妙龄女子。女子自称姓苗，举手投足间尽是勾魂媚态。周明远鬼迷心窍将其藏于书房，却在月圆之夜撞见可怖一幕——苗氏褪去人皮，露出青面獠牙，正用利爪剜食书生好友的心肝。
周明远慌乱求助茅山道士，符纸桃木剑却伤不得苗氏分毫。原来她以千年怨气炼成不死之身，誓要向陆沉的转世复仇。道士战死前，将封印妖物的关键告知周明远的发妻沈清霜。这位素来端庄的妇人，为救夫君不惜向疯癫和尚下跪，以剜目明志的决绝，换得高僧以毕生修为布下往生阵。
当苗氏的利爪再次刺向周明远时，金光乍现的往生阵将其困入轮回旋涡。沈清霜双目淌血却面带微笑，看着夫君逐渐恢复生机。而城隍庙的阴影中，一张崭新的人皮正缓缓成型，不知又将牵扯出怎样的孽缘。
沈清霜剜目换来的往生阵虽困住苗氏，却在阵眼处渗出缕缕黑雾。城隍庙的砖缝间，新生人皮突然蠕动起来，化作蛇形钻入沈清霜失明的眼眶。高僧圆寂前最后一声佛号未落，沈清霜已发出尖锐的狞笑——苗氏的怨气竟借她的躯壳重生。
周明远抱着逐渐冰冷的道士尸身，眼睁睁看着妻子撕扯下自己的面皮。新生的面容与当年栖月客栈的苗三娘别无二致，她指尖凝出白骨利爪，狠狠刺向城隍庙梁柱：“往生阵困得住魂魄，困不住执念！”随着轰鸣声，地底涌出无数腐烂的人皮灯笼，将整个城镇笼罩在血色迷雾中。
远在百里外的龙虎山，掌门突然咳出血珠。他望着卦象中不断扭曲的命盘，颤抖着取出镇压千年的玄铁匣——匣中封存的，正是陆沉当年从栖月客栈带回的人皮残片，此刻竟在匣内疯狂生长。“孽缘未尽，血债需用血偿...”掌门长叹一声，召集门下弟子连夜启程。
而周明远在逃亡途中，意外发现自己掌心浮现出与陆沉相同的火焰印记。他回想起道士临终前的话：“轮回之苦，唯有以命相抵。”当苗氏的人皮大军即将追上他时，周明远咬破指尖，用血在地上画出千年前陆沉所用的符咒。刹那间，火焰印记腾空而起，化作火凤冲向黑雾。
在幽冥与人间的交界处，苗氏与陆沉的魂魄跨越千年再度对峙。苗氏的人皮灯笼吞噬着无数冤魂，而陆沉的火凤每扇动一次翅膀，便有金光驱散黑暗。但随着战斗持续，周明远的身体开始透明——原来他每使用一次火焰印记，便是在燃烧自己的阳寿。
龙虎山众人赶到时，只见到一片焦土。周明远的身影即将消散，他望着远处重新凝聚的人皮灯笼，用尽最后力气将玄铁匣抛向天空。匣内人皮残片与苗氏的本体轰然相撞，爆发出的强光中，一个更加阴森的笑声响起：“你们以为，这世上只有一个苗三娘？”
玄铁匣炸裂的金光尚未消散，漫天人皮碎片突然化作墨色雨点坠落。沾到雨水的土地瞬间长出猩红藤蔓，缠绕着向四周蔓延，所过之处，百姓面容扭曲，皮肤下似有活物蠕动，转眼变成新的人皮傀儡。
龙虎山掌门祭出镇山宝剑，剑身却在触及藤蔓的刹那被腐蚀成废铁。他惊恐地发现，苗氏的本体竟藏在城隍庙地底的人皮祭坛中——那里堆积着千年以来被她吞噬的万千魂魄，此刻正源源不断地为其注入力量。“你们永远杀不死我！”苗氏的声音裹挟着无数冤魂的哀嚎，“每消灭一次，我便从人心的贪欲中重生！”
周明远消散前的火焰印记突然迸发余威，在地面烧出古老阵图。沈清霜（苗氏附体）的脚步被暂时困住，她愤怒地撕扯着沈清霜残留的意识：“这具皮囊本该是完美容器！”然而，沈清霜残存的一丝清明却在此时觉醒，她控制着身体冲向人皮祭坛，嘶吼道：“就算魂飞魄散，也不会让你得逞！”
龙虎山弟子趁机结起七星锁魂阵，却见苗氏的身影分裂成三个——正是千年前的苗家三姐妹！她们的面容在美艳与狰狞间不断切换，联手击碎阵法。危机时刻，掌门咬破舌尖，以精血在虚空画出陆沉生前的将令图腾。千年前被陆沉收服的牛形妖物残魂突然现世，与苗氏三姐妹缠斗在一起。
混乱中，周明远的火焰印记与沈清霜的执念产生共鸣，在空中凝成光茧。茧内浮现出陆沉与苗三娘千年前的记忆残片：原来栖月客栈本是善地，苗三娘为救染疫的村民，才误信邪术导致堕入魔道。“错的不是我...是这吃人的世道！”光茧中传来苗三娘最后的哭喊，随即爆发出毁天灭地的能量。
当尘埃落定，龙虎山掌门在废墟中找到半块焦黑的人皮，上面隐约映出孩童的笑脸。远处，城隍庙的阴影里，又有新的人皮灯笼开始亮起，而某个襁褓中的女婴，正对着虚空咯咯发笑，她的掌心，浮现出若隐若现的人皮纹路。
龙虎山掌门将焦黑人皮封入玉匣，郑重交于朝廷钦天监。然而，随着夜幕降临，钦天监库房的铜锁自动脱落，那半块人皮竟化作青烟穿墙而出，消失在京城最繁华的夜市中。
多年后，扬州城惊现神秘画舫。舫中女子个个貌若天仙，却只在深夜接待贵客。每当雄鸡报晓，画舫便消失得无影无踪，只留下岸边散落的精美人皮面具。有人说，曾在月圆之夜看见画舫上空盘旋着无数人皮灯笼，还有个女子的声音在吟唱：“来呀，来赴这千年之约……”
而当年的周明远与沈清霜的故事，也渐渐沦为茶楼酒肆里的奇谈。偶尔会有说书人讲到兴处，压低声音神秘兮兮道：“您可知这世间最可怕的不是鬼怪，而是人心的贪欲——只要贪欲不灭，这画皮的故事，便永远不会结束……”
说书人惊堂木一拍，台下众人尚未回过神，窗外突然刮起一阵怪风，吹灭所有烛火。黑暗中，似有无数双眼睛在窥视，伴随着若有若无的轻笑，渐渐消散在夜色之中。